※通过乙肝(HBV)cccDNA的疗效

※讲述乙肝(HBV)的发现历程

国外学术论文：拉米夫定停药临床影响

[ 来源:中国乙肝信息网 | 编辑:CnYigan.Com | 时间:2008-7-31 15:02:58] 【大 中 小】关注度：

　　据国外文献报道，慢性乙型肝炎拉米夫定治疗停药后，大约有13-19%的患者发生急性恶化。为了研究“拉米夫定停药后肝炎”的发病率、严重程度、持续时间和病毒学特性，Honkoop等[1]在2000年对41例停用拉米夫定治疗的患者进行了至少６个月的观察。

　　Honkoop等定义的拉米夫定停药后肝炎为：至少接受了3个月的拉米夫定的治疗，且停药6个月或更长时间内发生血清转氨酶ALT升高至正常上限3-10倍以上。他们观察到拉米夫定治疗停药后的41例患者中有7例发生拉米夫定停药后肝炎。在ALT升高之前，首先可见到HBV DNA的升高，然后血清ALT升高达峰值。平均ALT峰值为997 U/L。2例患者（5%）发展为肝功能衰竭。治疗后ALT恢复到19-104 U/L(中位数：36 U/L)，ALT峰值出现时间的中位数于拉米夫定停药后16周（7-44周）。这7例患者中，有6例在治疗期间HBV DNA阴转，仅有1例患者，尽管其依从性很好，但在整个治疗期间HBV DNA一直没有达到检测不到的水平，并且在治疗期间再次上升。第二次的上升被发现是与变异病毒产生有关。经序列分析显示在逆转录酶基因的YMDD序列，蛋氨酸被异亮氨酸代替（Met552→Ile552），证实其存在乙型肝炎病毒的YMDD变异。但该患者停药后8周再次检测病毒序列时，已成已恢复了100%为野毒株（YMDD）。所有7例拉米夫定停药后肝炎的患者在ALT峰值时进行乙型肝炎病毒的序列分析，检测到的HBV均为野毒株，而未发现变异株。作者认为，拉米夫定停药后肝炎仍是难以预测的。

　　Honkoop等还对这些拉米夫定停药后肝炎患者再次应用拉米夫定治疗的情况进行的观察。Honkoop等认为，在ALT峰值时HBV DNA水平是较高的，为了减少肝功能衰竭的风险，对2例出现黄疸的患者重新应用了拉米发定治疗。治疗后2例患者的HBV DNA均于2周内转阴，血清ALT和胆红素在1周之内开始明显下降，并且在随后两月内发生HBeAg/抗HBe的血清学转换。5例未出现黄疸的患者未再应用拉米夫定治疗，这些病例均自限性好转，但是没有达到血清转换。

　　Honkoop等认为拉米夫定停药后肝炎的发生率为17%，5%的患者可发生伴有黄疸的严重肝病。拉米夫定停药后肝炎的发病机制可能为拉米夫定治疗后患者的辅助性T细胞的应答提高，对反跳的病毒复制的免疫反应所致。

　　我国郭亚兵等[2]报道了3例用拉米夫定治疗3～12个月的患者，停药后发生慢性乙型肝炎病毒加重的患者。其中2例同时应用α干扰素；停药后2～12个月(平均6个月)病情加重，出现重型乙型肝炎，1例死亡。用错配PCR-RFLP检测这3例患者HBV P基因区的YMDD变异。这3例患者拉米夫定治疗前后的血清中均未检测出HBV YMDD变异株。

　　我们的研究结果与以往的报道相似。拉米夫定停药后肝炎的发生率为13.5%，平均发生时间为20周，其发病原因与病毒变异无明显相关性，而与HBV复制失抑制后的再活跃相关。除此之外，我们还观察到，HBeAg/抗HBe的血清转换疗效并不持久，达到血清转换的患者停药后，仍有23.1%可发生停药后肝炎，因此，是否将HBeAg的血清转换作为拉米夫定停药的指标有待进一步探讨。另外，停药后肝炎的发生与拉米夫定的疗程有可能的相关性，疗程越长发生率越高。我们也同样观察到，对一些拉米夫定停药后肝炎的患者再次给予拉米夫定治疗，可再次获得疗效，甘草酸类制剂也可用于停肝后肝炎的治疗，这可能是由于该类药物的肾上腺皮质激素样作用，抑制免疫反应，减轻肝细胞的炎症有关。

　　综上所述，我们认为对长期应用拉米夫定治疗的患者无论其因何种原因停药，都应继续监测肝功能，一旦出现肝功能异常，可再次使用拉米夫定或用甘草酸类制剂治疗。拉米夫定停药的指征尚待进一步研究。

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